Japan, 1999: Der Amerikaner Joe Brody (Bryan Cranston) und seine Frau Sandra (Juliette Binoche) sind in einem Atomkraftwerk als Sicherheitsspezialisten und Ingenieure tätig. Nachdem aus einer philippinischen Mine eine parasitäre Kreatur namens Muto ans Tageslicht brach, häufen sich unnatürliche, weil rhythmische, seismische Aktivitäten im Bereich des Kraftwerks. Da die Ursache nicht entschlüsselt werden kann, kommt es zur Katastrophe, die Sandra das Leben kostet…