Nachdem Alice (Milla Jovovich), gemeinsam mit ihren Klonen, das Hauptquartier von "Umbrella" in Tokio angegriffen und zerstört hatte, kam sie selbst nur knapp mit dem Leben davon, im Kampf gegen den ebenfalls mutierten Albert Wesker (Shawn Roberts). Mit einem kleinen Propellerflugzeug macht sie sich darauf hin auf den Weg nach Alaska, wo sie hofft, ihre Freunde wieder zu finden, die dort Zuflucht in einer virusfreien Kolonie suchten. Doch außer eine Vielzahl anderer Flugzeuge, trifft sie dort nur Claire (Ali Larter) an, die ihr Gedächtnis verloren hat. Als sie mit ihr nach Los Angeles fliegt, wo sie eine Spur der Anderen vermutet, erkennt sie auf dem Dach eines riesigen Gefängniskomplexes Menschen, die um Hilfe bitten. Mit großer Mühe landet sie dort und befindet sich augenblicklich nicht nur mitten im verseuchten Gebiet, sondern umzingelt von tausenden Zombies...