Machete (Danny Trejo) hat bei seinem letzten Einsatz als Drogenfahnder nicht nur seine Partnerin Sartana (Jessica Alba) verloren, die von dem Anführer einer Armee maskierter Söldner kaltblütig erschossen wurde, sondern sieht im Büro des rassistischen Redneck-Sheriffs Doakes (William Sadler) selbst seinem Tod entgegen. Dieser hatte gerade den Hocker unter seinen Füßen weggestoßen, als ein Anruf des Präsidenten (Charlie Sheen) die Hinrichtung unterbricht. Der Sheriff ist gezwungen, ihn wieder loszuschneiden, denn es gibt einen gefährlichen Auftrag, den nur der mexikanische Einzelkämpfer mit der Machete erledigen kann. Ein mächtiger Drogendealer und Boss einer riesigen Gang (Demian Bichir), an den in Mexiko Niemand herankommt, besitzt eine mit einem Nuklearsprengstoff versehene Rakete, deren Auslöser er direkt mit seinem Herzen verbunden hat. Wenn er stirbt, nimmt die Rakete Kurs auf die USA...

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