Der alternde Sheriff Ed Tom Bell (Tommy Lee Jones) ist auf der Suche nach dem psychopathischen Mörder Anton Chigurh (Javier Bardem), der nach seiner Flucht aus der Zelle im örtlichen Polizeirevier eine blutige Spur hinter sich her zieht. Während der Sheriff immer einen Schritt hinter dem Mörder ist verfolgt der sadistische Anton seinerseits ebenfalls jemanden: Beim wildern in der weiten Prärie fand Llewelyn Moss (Josh Brolin) eine Tasche randvoll mit Geld und wird so zur Zielscheibe für Anton.

Das Geld stammt offensichtlich aus einem gescheiterten Drogengeschäft denn überall um die verlassenen Wagen liegen erschossene Männer. Als Llewelyn das Geld an sich nimmt löst er eine verhängnisvolle Verkettung von Ereignissen aus ohne zu ahnen, dass sich in der Tasche ein Peilsender befindet. Anton dagegen wird nicht nur von der Polizei verfolgt, auch ein Auftragsmörder wurde mit dem charismatischen Texaner Carson Wells (Woody Harrelson) auf ihn angesetzt.

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